铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁离子积累和脂质过氧化的新型细胞死亡方式，与肿瘤发生和放化疗敏感性密切相关。尽管活性氧（ROS）被广泛认为在脂质过氧化及铁死亡中发挥关键作用，但癌细胞如何感知ROS，并逆转药物诱导的细胞死亡（包括但不限于铁死亡）的机制仍不清楚。
前期研究发现，在铁死亡诱导或氧化应激条件下，肝癌细胞中O-GlcNAc修饰水平显著升高，然而OGT和OGA蛋白表达水平未发生明显变化，铁死亡也未影响O-GlcNAc供体分子UDP-GlcNAc的含量，提示O-GlcNAc修饰水平上升可能源于OGT酶活性的增强。进一步通过LC-MS/MS分析发现，活性氧（ROS）升高可氧化OGT催化结构域中保守的Cys845位点，形成亚磺酸化修饰。Cys845的亚磺酸化修饰显著增强OGT的酶活性，从而促进底物蛋白的O-GlcNAc修饰。
进一步研究表明，OGT通过促进SLC7A11的转录，增强细胞对胱氨酸的摄取，从而抵抗铁死亡。敲低OGT可显著下调SLC7A11的表达，而过表达OGT或抑制其去糖基化酶OGA则可增强SLC7A11的表达水平。
综上所述，本研究揭示在治疗抵抗的肝癌细胞中，OGT被显著激活，并作为ROS的感应器，驱动O-GlcNAc信号增强。激活的ROS–OGT–FOXK2–SLC7A11信号轴通过抑制铁死亡，促进癌细胞放化疗抵抗。靶向该通路有望重新激活铁死亡，为克服肿瘤治疗抵抗提供全新策略。（来源：中国科学报 李媛）
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